Pengobatan infeksi sitomegalovirus kongenital

 Pengobatan infeksi sitomegalovirus kongenital

Sitomegalovirus kongenital (CMV) merupakan penyebab infeksi kongenital yang paling umum di seluruh dunia, penyebab nongenetik yang paling umum dari gangguan pendengaran sensorineural pada anak-anak, dan penyebab gangguan perkembangan saraf di otak. 

Bayi dengan infeksi CMV kongenital yang bergejala dapat memperoleh manfaat dari hasil pendengaran dan perkembangan saraf, terutama jika pengobatan antivirus dimulai dalam bulan pertama kehidupan.

 Bayi dengan gejala yang mengancam jiwa dianjurkan untuk menerima gansiklovir intravena selama 2–6 minggu dan kemudian beralih ke valgansiklovir oral, dan mereka yang tidak memiliki gejala yang mengancam jiwa dianjurkan untuk menggunakan valgansiklovir oral selama seluruh periode 6 bulan.

 Selama pengobatan obat antivirus, jumlah neutrofil absolut, jumlah trombosit, nitrogen urea darah, kreatinin, dan tes fungsi hati dilakukan untuk mengidentifikasi neutropenia, trombositopenia, gagal ginjal, dan gagal hati. 

Pendahuluan

Human cytomegalovirus (CMV), yang termasuk dalam famili Herpesviridae dan merupakan penyebab infeksi kongenital yang paling umum, memiliki prevalensi 0,2%–6%, bahkan di negara-negara maju .

 Infeksi CMV kongenital dapat menyebabkan gangguan perkembangan saraf, seperti cerebral palsy, disabilitas intelektual, gangguan penglihatan, dan kejang, serta merupakan penyebab utama gangguan pendengaran sensorineural nonherediter (SNHL) . 

Pengobatan antivirus untuk infeksi CMV kongenital dimulai dengan gansiklovir 30 tahun yang lalu, dengan valgansiklovir oral sebagai pengobatan yang paling umum digunakan . 

Namun, karena toksisitasnya, obat-obatan ini harus digunakan hanya jika diperlukan setelah evaluasi manfaat-risiko yang menyeluruh pada bayi dengan infeksi CMV kongenital.

 Meskipun pengobatan sangat penting untuk bayi simtomatik dengan infeksi CMV kongenital, pengobatan untuk bayi dengan SNHL terisolasi atau penyakit asimtomatik masih kontroversial . 

Tinjauan ini bertujuan untuk meneliti studi infeksi CMV kongenital dan menentukan kapan dan bagaimana mengobati pasien yang terinfeksi.

Diagnosis dan klasifikasi

Infeksi CMV kongenital dapat didiagnosis dengan mendeteksi DNA CMV dalam urin, air liur, atau darah bayi baru lahir dalam waktu 3 minggu setelah lahir . 

Namun, infeksi ini tidak dapat didiagnosis dengan mendeteksi antibodi CMV, dan tidak dapat dideteksi dalam sampel yang dikumpulkan lebih dari 3 minggu setelah lahir karena pengujian setelah waktu ini tidak dapat membedakan antara infeksi kongenital, perinatal, dan postnatal .

Infeksi CMV kongenital dapat diklasifikasikan sebagai bergejala sedang hingga berat, bergejala ringan, asimtomatik dengan isolat SNHL, atau asimtomatik. 

Infeksi CMV kongenital dengan gejala sedang hingga berat didefinisikan sebagai manifestasi multipel (trombositopenia, petekie, hepatomegali, splenomegali, hambatan pertumbuhan intrauterin, hepatitis) atau keterlibatan sistem saraf pusat (SSP), seperti mikrosefali, kelainan radiografi yang sesuai dengan penyakit SSP CMV (ventrikulomegali, kalsifikasi intraserebral, ekogenisitas periventrikular, malformasi kortikal atau serebelum), indeks cairan serebrospinal abnormal untuk usia, korioretinitis, SNHL, atau deteksi DNA CMV dalam cairan serebrospinal. 

Infeksi CMV kongenital dengan gejala ringan didefinisikan sebagai infeksi dengan 1 atau 2 manifestasi terisolasi dari infeksi CMV kongenital, seperti hepatomegali ringan, pengukuran jumlah trombosit tunggal yang rendah, atau peningkatan kadar alanine aminotransferase. 

Infeksi CMV kongenital asimtomatik dengan SNHL terisolasi didefinisikan sebagai tidak ada kelainan nyata yang menunjukkan infeksi CMV kongenital. 

Infeksi CMV kongenital asimtomatik didefinisikan sebagai infeksi tanpa kelainan nyata yang menunjukkan infeksi CMV kongenital dan pendengaran normal .

Infeksi simptomatik

Pengobatan antivirus direkomendasikan pada bayi dengan infeksi CMV kongenital dan gejala organ akhir pada satu atau lebih organ atau bukti keterlibatan SSP. 

Pengobatan dengan gansiklovir intravena dan valgansiklovir oral pada bayi dengan gejala-gejala ini meningkatkan hasil pendengaran dan perkembangan saraf jangka panjang . 

Kimberlin dkk. melakukan studi kontrol acak selama 6 minggu pengobatan gansiklovir intravena dan tanpa pengobatan pada 100 bayi baru lahir dengan infeksi CMV kongenital dengan invasi SSP yang menunjukkan kemampuan gansiklovir untuk mengurangi dan mencegah SNHL progresif [53]. Dalam studi ini, total 43 pasien mengalami respons yang ditimbulkan oleh batang otak pada awal dan 1 tahun kemudian, yang memburuk pada lima dari 24 bayi yang diberikan gansiklovir intravena 1 tahun kemudian dan pada 13 dari 19 bayi dalam kelompok kontrol (tanpa pengobatan) (P<0,01) [53]. Jumlah neutrofil absolut (ANC) diukur pada 89 pasien; dari jumlah tersebut, 29 dari 46 pasien yang diberi gansiklovir dan sembilan dari 43 kontrol menunjukkan neutropenia tingkat 3–4 (P<0,01) [53]. Oliver dkk. [54] melakukan uji neurodevelopmental Denver II pada usia 6 minggu, 6 bulan, dan 12 bulan dan melaporkan tingkat keterlambatan perkembangan yang jauh lebih rendah pada usia 6 dan 12 bulan pada kelompok kontrol yang diberi gansiklovir dibandingkan dengan kelompok kontrol yang tidak diberi pengobatan. Namun, keterlambatan perkembangan masih terlihat pada kelompok yang diberi gansiklovir dibandingkan dengan bayi yang tidak terinfeksi [54].

Infeksi asimtomatik dengan gangguan pendengaran yang terisolasi

Konflik terus berlanjut mengenai apakah manfaat pengobatan antivirus lebih besar daripada risikonya pada bayi dengan SNHL yang terisolasi [4,56]. Uji klinis lengkap pengobatan antivirus tidak tersedia untuk kelompok khusus ini. Saat ini tidak ada bukti yang jelas tentang potensi manfaat pengobatan antivirus pada bayi dengan SNHL terisolasi. Kimberlin dkk. [55] melaporkan merekrut pasien dengan SNHL terisolasi, tetapi hanya satu yang terdaftar; oleh karena itu, tidak mungkin untuk menentukan manfaat pengobatan SNHL terisolasi pada bayi. Tiga uji klinis multisenter sedang dilakukan pada bayi dengan SNHL terisolasi [57-59].

Infeksi asimtomatik dengan pendengaran normal

Dalam penelitian sebelumnya, pengobatan antivirus pada bayi dengan infeksi CMV kongenital asimtomatik tidak menunjukkan efek signifikan pada perbaikan pendengaran [36,60]. Lackner dkk. [36] melakukan penelitian acak kecil terhadap 23 bayi dengan infeksi CMV kongenital asimtomatik dengan atau tanpa pengobatan gansiklovir selama 3 minggu; di antara 18 bayi terakhir, tidak ada dari 9 bayi dalam kelompok pengobatan yang mengalami gangguan pendengaran tertunda dibandingkan dengan 2 dari sembilan bayi dalam kelompok kontrol yang tidak diobati. Meskipun hasil penelitian ini menunjukkan efek positif pada bayi dengan infeksi CMV kongenital asimtomatik, sulit untuk menarik kesimpulan akhir dari penelitian ini sendiri karena jumlah subjeknya sedikit. Uji klinis terbuka fase 2 saat ini sedang berlangsung untuk mengevaluasi efek terapeutik valgansiklovir oral pada bayi dengan infeksi CMV kongenital asimtomatik 

Waktu dan durasi pengobatan antivirus yang optimal

Pada bayi yang bergejala, pengobatan antivirus harus dimulai segera setelah pengujian mengonfirmasi adanya infeksi CMV kongenital positif [62]. Dalam uji klinis sebelumnya yang meneliti efektivitas terapi antivirus untuk infeksi CMV kongenital, manfaat diamati ketika pengobatan dimulai dalam 30 hari pertama kehidupan [53,55]. Studi yang meneliti manfaat memulai pengobatan setelah usia 1 bulan menunjukkan beberapa hasil positif [40,49]. Sebuah studi terkontrol acak fase 2 tentang penggunaan valgansiklovir oral pada bayi dan balita dengan infeksi CMV kongenital dan gangguan pendengaran antara usia 1 bulan dan 4 tahun sedang berlangsung (NCT01649869) .

Periode pengobatan standar saat ini untuk bayi dengan infeksi CMV kongenital dan gejala adalah 6 bulan berdasarkan valgansiklovir oral. 

Sebuah studi terkontrol acak oleh Kimberlin et al. [55] menunjukkan prognosis pendengaran dan perkembangan saraf yang lebih baik pada kelompok penggunaan valgansiklovir oral selama 6 bulan; setelah itu, pengobatan valgansiklovir oral 6 bulan menjadi standar. 

Namun, bayi dengan viremia persisten, retinitis, penyakit hati, dan gangguan imun primer mungkin memerlukan terapi valgansiklovir oral setelah usia 6 bulan. 

Bayi dengan gejala berat dipantau untuk DNAemia CMV, dan pengobatan antivirus diberikan jika viremia tidak membaik setelah 6 bulan . 

Dalam serangkaian 23 bayi yang diobati dengan valgansiklovir oral selama 12 bulan, Amir et al. [37] menemukan bahwa pengobatan jangka panjang aman dan dikaitkan dengan hasil pendengaran yang lebih baik dibandingkan dengan kontrol sebelumnya yang menerima pengobatan selama 6 minggu.

 Dalam sebuah studi retrospektif oleh Bilavsky et al. [43] pada bayi simptomatik dengan infeksi CMV kongenital yang memulai terapi antivirus selama 4 minggu pertama kehidupan, menerima pengobatan ini selama 12 bulan dengan valgansiklovir oral secara signifikan meningkatkan status pendengaran. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan periode pengobatan yang optimal berdasarkan kondisi pasien.

Pemantauan

Dalam kasus gansiklovir intravena atau valgansiklovir oral untuk pengobatan infeksi CMV kongenital, tes darah berkala diperlukan untuk memeriksa toksisitas. 

Pemeriksaan ANC dan jumlah trombosit diperlukan untuk memastikan neutropenia atau trombositopenia. Tes fungsi hati (aspartat aminotransferase, alanin aminotransferase, dan kadar bilirubin total dan langsung) dan tes fungsi ginjal (kadar nitrogen urea darah dan kreatinin) juga harus dilakukan [14]. ANC dan jumlah trombosit harus ditentukan setiap minggu selama 6 minggu, kemudian pada minggu ke-8, dan kemudian setiap bulan selama periode pengobatan [19,55]. Tes fungsi hati dan ginjal bulanan juga direkomendasikan [19,55]. 

Pengukuran kuantitatif DNA PCR CMV dari seluruh darah atau plasma untuk menentukan tingkat viral load dapat dilakukan untuk menentukan efektivitas pengobatan antivirus [3,62,74]. 

Beberapa penelitian telah menunjukkan korelasi antara viral load yang rendah dan hasil pendengaran yang lebih baik .

 Bayi yang diobati karena infeksi CMV kongenital harus menjalani pemeriksaan pendengaran secara teratur hingga usia 6 tahun dan dilanjutkan dengan pemeriksaan mata hingga usia 5 tahun 

Masalah yang memerlukan penyelesaian

Sejumlah masalah dalam pengobatan infeksi CMV kongenital memerlukan penyelesaian [3,7,9]. Pada bayi dengan infeksi CMV kongenital, perlu ditentukan apakah ada manfaat dalam memulai pengobatan setelah usia 30 hari. 

Perlu ditentukan apakah ada manfaat dalam mengobati anak-anak dengan gejala ringan atau asimtomatik, dan sebuah studi perbandingan meneliti pengobatan selama 6 dan 12 bulan dengan valgansiklovir oral [35]. 

Seperti kebanyakan terapi obat, studi tentang keamanan dan kemanjuran obat antivirus yang digunakan untuk mengobati infeksi CMV kongenital pada bayi prematur terbatas. 

Semua uji klinis yang menetapkan farmakokinetik, keamanan, dan kemanjuran gansiklovir intravena versus valgansiklovir oral terbatas pada bayi yang lahir pada usia kehamilan ≥32 minggu dengan berat lahir ≥1.200 g. Meskipun ada beberapa studi kasus tentang penggunaan gansiklovir intravena dan valgansiklovir oral yang efektif pada bayi prematur dengan usia kehamilan <32 minggu, studi klinis tentang pengobatan antivirus masih kurang [13,35,75-79]. Studi klinis lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan pengobatan infeksi CMV kongenital pada bayi prematur.

Uji coba yang sedang berlangsung

Berbagai lembaga saat ini sedang melakukan studi untuk mengobati infeksi CMV kongenital. Collaborative Antiviral Study Group sedang melakukan uji coba terkontrol acak fase 2 terapi valgansiklovir oral pada anak-anak hingga usia 4 tahun dengan infeksi CMV kongenital dan isolat SNHL (NCT 01649869) [58]. 

Uji klinis tersamar tunggal nonacak sedang menyelidiki apakah pengobatan dini dengan valgansiklovir oral hingga usia 12 minggu pada infeksi CMV kongenital dengan SNHL dapat mencegah perkembangan gangguan pendengaran (NCT02005822) [59]. 

Selain itu, uji klinis apakah valgansiklovir oral selama 6 bulan dapat mencegah gangguan pendengaran pada anak-anak dengan SNHL terisolasi telah selesai, dan hasilnya saat ini sedang dianalisis (NCT03107871).

 Uji klinis lain yang menunjukkan apakah pengobatan valgansiklovir oral selama 6 bulan dapat mencegah gangguan pendengaran pada anak-anak dengan SNHL terisolasi juga telah selesai dan sedang dalam analisis (NCT03107871) [57].

 Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular sedang melakukan uji klinis fase 2 pemberian valgansiklovir oral pada bayi tanpa gejala (NCT03301415) [61]

Kesimpulan

Infeksi CMV kongenital merupakan penyebab utama SNHL nonherediter yang dapat menyebabkan gangguan perkembangan saraf di otak. Bayi dengan infeksi CMV kongenital simtomatik dapat memperoleh manfaat dari prognosis pendengaran dan perkembangan saraf, terutama jika terapi antivirus dimulai dalam bulan pertama kehidupan. Regimen obat yang saat ini direkomendasikan untuk bayi simtomatik dengan infeksi CMV kongenital adalah sebagai berikut: bayi dengan gejala yang mengancam jiwa awalnya diobati dengan gansiklovir intravena selama 2–6 minggu dan kemudian dialihkan ke valgansiklovir oral, sedangkan mereka yang tidak memiliki gejala yang mengancam jiwa diobati dengan valgansiklovir oral selama periode 6 bulan penuh. Pemantauan ANC, jumlah trombosit, nitrogen urea darah, kreatinin, dan tes fungsi hati diperlukan untuk mengidentifikasi neutropenia, trombositopenia, gagal ginjal, dan gagal hati selama pengobatan antivirus. Namun, diperlukan penelitian tambahan mengenai pengobatan bayi prematur yang lahir pada usia kehamilan <32 minggu, dimulai pada bayi berusia lebih dari 1 bulan, bayi dengan SNHL terisolasi, dan bayi tanpa gejala.