Infeksi Human Cytomegalovirus dan Kesehatan Neurokognitif dan Neuropsikiatri

 Infeksi Human Cytomegalovirus dan Kesehatan Neurokognitif dan Neuropsikiatri

Abstrak

Infeksi umum, human cytomegalovirus (HCMV) telah dikaitkan dengan berbagai penyakit manusia, termasuk penyakit kardiovaskular dan kemungkinan kanker tertentu. 

HCMV juga telah dikaitkan dengan kondisi kognitif, psikiatris, dan neurologis. 

Anak-anak dengan HCMV bawaan atau awal kehidupan berisiko mengalami mikrosefali, cerebral palsy, dan gangguan pendengaran sensorineural, meskipun dalam banyak kasus gangguan sensorineural dapat sembuh. 

Selain itu, HCMV dapat dikaitkan dengan gangguan perkembangan saraf, yang dapat membaik seiring waktu. 

Pada orang dewasa muda, setengah baya, dan tua, HCMV telah dikaitkan secara negatif dengan fungsi kognitif dalam beberapa penelitian tetapi tidak dalam semua penelitian. 

Penelitian telah menghubungkan HCMV dengan Alzheimer dan demensia vaskular, tetapi sekali lagi tidak semua temuan secara konsisten mendukung hubungan ini. 

Selain itu, HCMV telah dikaitkan dengan gangguan depresi, gangguan bipolar, kecemasan, dan gangguan spektrum autisme, meskipun temuan yang tersedia juga tidak konsisten. 

Penelitian tentang efek pengobatan antivirus pada hasil kognitif dan neurologis serta upaya berkelanjutan dalam pengembangan vaksin berpotensi untuk menurunkan beban neurokognitif, neuropsikiatri, dan neurologis dari infeksi HCMV.

1. Pendahuluan

Virus herpes beta [1], human cytomegalovirus (HCMV) merupakan penyakit menular yang umum dan tersebar luas. 

Prevalensi HCMV secara keseluruhan di seluruh dunia diperkirakan sekitar 83 persen, meskipun terdapat variabilitas regional yang signifikan [2], dengan Asia, Afrika, dan Amerika Selatan secara umum memiliki seroprevalensi HCMV yang lebih tinggi daripada Eropa Barat dan Amerika Utara [3].

Akan tetapi, sebagian besar orang yang terinfeksi HCMV tidak mengalami gejala yang jelas, mungkin asimtomatik [4], atau mungkin menunjukkan gejala yang tidak spesifik seperti yang terlihat pada penyakit virus lainnya seperti yang terkait dengan mononukleosis termasuk demam, sakit kepala, dan kelelahan 

Infeksi HCMV dapat terjadi pada usia berapa pun dan dapat muncul sejak lahir [1]. 

Lebih lanjut, HCMV telah dikaitkan dengan berbagai penyakit termasuk penyakit kardiovaskular dan kemungkinan kanker [5] dan dapat memperburuk atau bahkan meningkatkan risiko autoimunitas [6].

 HCMV khususnya bermasalah pada mereka yang mengalami gangguan kekebalan tubuh atau yang memiliki infeksi bawaan [5]. 

Meskipun seroprevalensi HCMV tinggi, banyak wanita usia subur yang seronegatif terhadap HCMV dan karena itu berisiko tertular HCMV selama kehamilan [3].

Singkatnya, beban keseluruhan HCMV pada manusia telah digambarkan sebagai "besar" dalam hal kesehatan dan kualitas hidup [7].

Meskipun ada faktor risiko ini, tingkat pembangunan ekonomi negara tidak selalu berkorelasi dengan prevalensi seropositif HCMV [3]. Setelah infeksi HCMV akut, inang akan terus menyimpan virus dalam keadaan laten tanpa batas waktu [9]. Reaktivasi virus dapat terjadi karena berbagai alasan termasuk sebagai respons terhadap stresor psikologis [10]. 

Reaktivasi HCMV pada individu imunokompeten biasanya tidak menimbulkan gejala atau gejala ringan, meskipun mungkin signifikan dalam beberapa kasus, dan reaktivasi dapat parah pada orang yang mengalami gangguan kekebalan [9].

 Selain hubungannya dengan penyakit kardiovaskular dan mungkin dengan kanker [5], HCMV mungkin bersifat neurotropik karena tampaknya menginfeksi dan mengubah fungsi dan struktur dalam neuron terdiferensiasi yang berasal dari sel punca pluripoten yang diinduksi manusia, meskipun apakah HCMV bersifat neurotropik masih kontroversial [11]. 

Terlepas dari apakah HCMV bersifat neurotropik, bagaimanapun, ia telah dikaitkan dengan berbagai manifestasi neurologis, termasuk cedera otak janin [12], fungsi kognitif yang buruk pada orang dewasa yang lebih tua [13], peningkatan risiko perkembangan penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer [14], dan berbagai gangguan neuropsikiatri [15].

2. Infeksi HCMV Kongenital, Perinatal, dan Awal Kehidupan serta Perkembangan Anak

Di seluruh dunia, HCMV merupakan infeksi kongenital yang paling umum . 

Diagnosis bisa jadi sulit karena sebagian besar bayi dengan HCMV kongenital tidak menunjukkan gejala . 

Meskipun diagnosis HCMV dapat dilakukan dengan menganalisis darah, urin, atau air liur pascanatal , diagnosis ini tidak rutin dilakukan sebelum lahir kecuali dalam keadaan yang menimbulkan kecurigaan infeksi HCMV kongenital seperti USG yang tidak normal atau gejala mirip flu pada ibu atau atas permintaan ibu . 

Menurut hasil meta-analisis menggunakan data dari negara-negara dengan skrining universal untuk HCMV kongenital, infeksi HCMV kongenital ditemukan pada sekitar 0,67 persen dari semua kelahiran di seluruh dunia. 

Di negara-negara berpendapatan rendah, prevalensi HCMV kongenital lebih tinggi, yaitu 1,42 persen , yang mengkhawatirkan karena infeksi HCMV perinatal dan kongenital dapat berdampak buruk pada berbagai aspek perkembangan saraf anak selanjutnya. 

Misalnya, dalam sampel berbasis populasi besar dari Amerika Serikat, HCMV kongenital meningkatkan risiko mikrosefali pada bayi baru lahir sebanyak tujuh kali lipat . 

Dalam penelitian yang sama, HCMV kongenital juga dikaitkan dengan korioretinitis dan kelainan mata lainnya (1,9 persen versus 0,04 persen), kehilangan pendengaran (2,1 persen versus 0,2 persen), dan kejang pada bayi baru lahir (6,5 persen versus 0,2 persen).

HCMV kongenital diperkirakan dapat melukai sistem saraf pusat (yaitu, memengaruhi perkembangan saraf) dalam banyak cara, seperti melalui perubahan pada sel progenitor, berdampak buruk pada migrasi neuron, dan mengganggu sawar darah otak, serta menyebabkan ensefalitis atau meningitis . 

Melalui pemeriksaan histologis jaringan otak janin, Piccirilli et al. menunjukkan bahwa HCMV dapat mengakibatkan aktivasi mikroglia, astrositosis, perubahan vaskular (misalnya, hipertrofi endotel), polimikrogiria, lisensefali, dan bahkan nekrosis pada berbagai tingkatan . 

Mekanisme yang secara khusus terkait dengan gangguan pendengaran sensorineural tidak jelas tetapi mungkin terkait dengan kerusakan sel induk atau kerusakan pada struktur telinga bagian dalam seperti organ Corti.

Sebuah meta-analisis yang menyelidiki hubungan antara HCMV kongenital dan palsi serebral menunjukkan bahwa prevalensi palsi serebral pada pasien dengan HCMV kongenital adalah 26 persen.

 Sebaliknya, di antara pasien dengan palsi serebral, 10,9 persen memiliki HCMV kongenital. 

Selain itu, HCMV kongenital dikaitkan dengan bentuk palsi serebral yang lebih buruk daripada yang ditemukan pada pasien palsi serebral tanpa HCMV kongenital .

Demikian pula, ada bukti bahwa anak prematur dengan infeksi HCMV pascanatal dini mungkin berbeda dari anak prematur tanpa infeksi pada ukuran neuroimaging konektivitas otak struktural dan fungsional  dan bahwa anak prematur yang terinfeksi HCMV pada periode pascanatal dini menunjukkan gangguan kognitif saat dievaluasi saat remaja .

Dalam meta-analisis mereka terhadap anak-anak dengan HCMV kongenital yang tidak bergejala, Bartlett et al. [28] menemukan bahwa 7 hingga 11 persen mengalami gangguan pendengaran sensorineural, meskipun pada setengah dari kasus ini gangguan pendengaran sensorineural teratasi.

 Bartlett et al. [28] selanjutnya menemukan bahwa, rata-rata, penelitian yang disertakan menunjukkan tidak ada perbedaan antara anak-anak dengan dan tanpa gangguan pendengaran pada ukuran perkembangan saraf yang tersedia. Namun, penelitian masih berlangsung, dan efek jangka panjang dari HCMV kongenital masih belum jelas. 

Misalnya, dalam sekelompok anak-anak sekitar 7,5 tahun dengan riwayat infeksi cytomegalovirus kongenital asimtomatik, 17 persen di antaranya memiliki beberapa gangguan pendengaran dan sedang diikuti untuk menentukan hasil pendengaran jangka panjang, sekitar 30 hingga 45 persen menunjukkan gangguan dibandingkan dengan anak-anak yang berkembang secara normal pada ukuran fungsi vestibular, tatapan, dan keseimbangan .

 Menyelidiki hasil perkembangan saraf, dengan evaluasi terakhir paling sering terjadi antara usia 3 dan 12 bulan tetapi dalam beberapa kasus pada usia 72 bulan, sebuah studi kohort prospektif di Belgia terhadap 753 anak dengan infeksi HCMV kongenital menemukan hasil perkembangan saraf normal pada 70,4 persen anak-anak tetapi gangguan ringan, sedang, atau berat pada 29,6 persen sisanya. Khususnya, gangguan terjadi pada kelompok simptomatik dan asimtomatik. 

Penulis selanjutnya melaporkan bahwa 46 persen anak-anak mengalami hipotonia, meskipun banyak dari mereka mengalami perbaikan, 10,4 persen mengalami gangguan kognitif ringan hingga berat, dan 17,2 persen mengalami gangguan pendengaran sensorineural.

Sebuah studi prospektif longitudinal menyelidiki hubungan antara infeksi pascanatal pada masa awal kehidupan dengan HCMV dan hasil kognitif berikutnya [30] yang ditemukan dalam model yang disesuaikan hubungan antara kecerdasan total dan HCMV pada anak usia dini pada usia 8 tahun (tetapi tidak pada usia 15 tahun), dengan kontrol perhatian pada usia 8 tahun, dan dengan pemahaman bacaan pada usia 9 tahun, meskipun tidak ada hasil kognitif lain yang diselidiki yang terkait.

Meskipun temuan ini menunjukkan bahwa infeksi HCMV pada awal kehidupan dapat dikaitkan dengan beberapa gangguan kognitif, temuan ini juga menunjukkan bahwa hubungan ini mungkin tidak berlanjut setelah masa kanak-kanak. 

Berdasarkan temuan dari tinjauan cakupan mereka terhadap 33 penelitian yang menyelidiki hubungan antara HCMV kongenital dan hasil perkembangan saraf, Pesch et al. [31] menyimpulkan bahwa HCMV kongenital umumnya dikaitkan dengan hasil perkembangan saraf yang merugikan sambil mencatat generalisasi terbatas dari penelitian tersebut karena definisi yang tidak konsisten dari HCMV kongenital asimtomatik dan simptomatik, kurangnya penelitian yang mengendalikan status sosial ekonomi dan pendidikan ibu, dan batasan klasifikasi yang ketat.

Penelitian tambahan diperlukan untuk lebih memahami efek HCMV kongenital dan awal kehidupan pada perkembangan otak. 

Area yang memerlukan penelitian lebih lanjut mencakup perkiraan yang lebih baik dari jumlah anak yang seropositif untuk HCMV yang memiliki defisit dalam fungsi otak dan identifikasi faktor-faktor yang terkait dengan hasil pada anak-anak dengan HCMV kongenital atau infeksi awal kehidupan dengan HCMV.

 Selain itu, beberapa penelitian menunjukkan bahwa perbaikan hasil neurologis dan neurokognitif dapat terjadi pada anak-anak dengan HCMV kongenital atau anak usia dini [16,28,30], yang menggarisbawahi pentingnya mengidentifikasi tidak hanya faktor-faktor yang terkait dengan HCMV tetapi juga dengan perbaikan neurologis dan neurokognitif pada anak-anak yang terinfeksi HCMV.

3. HCMV dan Fungsi Kognitif pada Orang Dewasa dan Lansia

Infeksi HCMV telah dikaitkan dengan defisit fungsi kognitif pada orang dewasa dan lansia baik dalam studi cross-sectional maupun longitudinal, meskipun tidak semua temuannya konsisten. 

Memahami hubungan antara HCMV dan fungsi kognitif pada orang dewasa penting, khususnya karena hal ini berkaitan dengan karakterisasi apakah HCMV merupakan faktor risiko demensia.

Dalam satu studi longitudinal yang menyelidiki hubungan antara HCMV dan fungsi kognitif, Aiello et al. [32] menemukan bahwa kadar antibodi HCMV yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan laju penurunan kognitif. 

Dalam sebuah studi terhadap 849 lansia, seropositifitas HCMV dikaitkan dengan penyakit Alzheimer dan penurunan kognitif yang meningkat selama lima tahun [14]. Sebaliknya, dalam studi lain terhadap lansia, tidak ada perbedaan dasar berdasarkan seropositifitas atau perbedaan penurunan kognitif selama 18 bulan antara kelompok seropositif dan seronegatif untuk HCMV [33].

 Dalam studi kohort besar (N = 5617) orang dewasa berusia di atas 65 tahun dari Health and Retirement Study, Stebbins et al. [34] menemukan bahwa seropositivitas dan serointensitas HCMV secara numerik dikaitkan dengan penurunan fungsi kognitif tetapi hubungan ini tidak signifikan secara statistik dalam model yang disesuaikan sepenuhnya. Hubungan antara HCMV dan fungsi kognitif juga telah dievaluasi pada orang dewasa yang lebih tua dengan penyakit lain. Temuan dari studi ini menunjukkan bahwa seropositivitas HCMV dapat berinteraksi dengan penyakit tertentu lainnya untuk mempengaruhi fungsi kognitif secara negatif. Dalam sebuah studi orang dewasa yang lebih tua dari Health and Retirement Study yang telah selamat dari kanker, seropositivitas HCMV tidak dikaitkan dengan fungsi kognitif, tetapi kelompok HCMV seropositif yang juga memiliki tingkat inflamasi yang tinggi memiliki fungsi kognitif yang lebih buruk daripada kelompok yang seronegatif HCMV dan memiliki tingkat inflamasi yang rendah [35], menunjukkan bahwa interaksi antara HCMV dan fungsi imun dapat mempengaruhi fungsi kognitif. Dalam sebuah studi berdasarkan data dari orang dewasa berusia 85 tahun atau lebih dari Tokyo Oldest Old Study, hubungan antara HCMV dan penurunan fungsi kognitif hanya ditemukan pada kelompok dengan aterosklerosis karotis [36]. Demikian pula, HCMV dikaitkan dengan memburuknya fungsi kognitif pada skizofrenia [37]. Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa kondisi medis lain seperti aterosklerosis dan usia lanjut dapat memengaruhi hubungan antara HCMV dan fungsi kognitif, meskipun hubungan ini mungkin rumit karena, misalnya, telah disarankan bahwa infeksi HCMV dapat berkontribusi pada perkembangan aterosklerosis [5], peningkatan risiko penyakit kardiovaskular [38], dan bahkan stenosis arteri intrakranial [39]. Akhirnya, penting untuk mempertimbangkan potensi interaksi antara infeksi dan kesehatan secara keseluruhan dan bagaimana interaksi ini dapat terwujud dalam penuaan, dengan perubahan terkaitnya dalam fungsi fisiologis [40], dan korelasi selanjutnya dengan hasil fungsional dan kognitif [41].