THERAPY CONGENITAL CYTOMEGALOVIRUS

 Meskipun CMV adalah infeksi seumur hidup, kebanyakan bayi yang menerima pengobatan ini tidak akan mengalami gejala lain.

=Tidak ada cara pasti untuk mengobati CMV yang didapat secara kongenital di dalam rahim. 

=Untuk janin dengan isolasi virus positif, penghentian kehamilan dapat ditawarkan kepada orang tua. Tawaran ini harus disertai dengan konseling menyeluruh untuk memungkinkan orang tua membuat keputusan. 

=Jika orang tua memilih untuk melanjutkan kehamilan, tindak lanjut yang dekat dengan pemeriksaan ultrasonografi secara teratur sangat penting. 

=Penggunaan CMV hyperimmune globulin (CMV HIG) sebagai metode pencegahan, dapat mengurangi jumlah bayi baru lahir yang terinfeksi kongenital dibandingkan tanpa pengobatan. 

Namun, karena masih ada kekhawatiran tentang efikasi dan toksisitas, penggunaan rutin tidak dianjurkan.

=Saat lahir, bayi baru lahir harus diuji dalam waktu 3 minggu setelah melahirkan melalui air liur atau urin PCR atau biakan. 

=Jika diagnosis dikonfirmasi, tindak lanjut yang dekat harus dipastikan untuk neonatus yang bergejala. =Neonatus asimptomatik juga harus ditindak lanjuti, khususnya pemeriksaan pendengaran rutin. =Subspesialis anak yang memiliki peran dalam perawatan neonatus yang terinfeksi kongenital termasuk audiolog, otolaryngologists, dokter mata, ahli saraf, spesialis perkembangan/perilaku, spesialis penyakit menular, dan terapis fisik/okupasi.

THERAPY

Belum ada tes diagnostik standar dan pendekatan terapeutik untuk infeksi cCMV.

Saat ini, tidak ada bukti manfaat terapi antivirus pada bayi tanpa gejala.

Kemajuan dalam terapi antivirus neonatal infeksi cCMV telah signifikan dalam beberapa tahun terakhir. Indikasi pengobatan selalu berhubungan dengan simptomatik.

Dalam kasus cCMV simtomatik, kami benar-benar merekomendasikan pengobatan dengan valganciclovir oral selama 12 bulan(NIH).

Efektivitas dan tolerabilitas pilihan terapi ini telah terbukti efektif untuk hasil jangka panjang pendengaran dan perkembangan saraf(NIH)

Valganciclovir dicadangkan untuk neonatus yang terinfeksi secara kongenital dengan penyakit simtomatik saat lahir, seperti mikrosefali, kalsifikasi intrakranial, indeks cairan serebrospinal abnormal, korioretinitis, atau gangguan pendengaran sensorineural(NIH)

Pengobatan dengan obat antivirus tidak secara rutin direkomendasikan untuk neonatus dengan gejala penyakit ringan saat lahir, untuk neonatus di bawah usia kehamilan 32 minggu, atau untuk bayi berusia lebih dari 30 hari karena tidak cukup bukti dari penelitian. 

Namun, karena populasi ini mewakili sebagian besar neonatus dan bayi dengan infeksi cCMV dan mereka berisiko mengalami gejala sisa onset lambat, biomarker yang dapat memprediksi gejala sisa jangka panjang juga harus ditemukan untuk membenarkan memulai pengobatan dan mengurangi beban pengobatan. komplikasi terkait CMV.(NIH)

=Neonatus dengan gejala CCMV harus menerima valganciclovir oral selama 6 bulan. 

=Terapi ini telah terbukti mempertahankan pendengaran normal atau mencegah perkembangan gangguan pendengaran, dan juga berkorelasi dengan hasil perkembangan saraf jangka panjang yang lebih baik.

=Oral Valganciclovir lebih unggul dari Ganciclovir intravena, yang berhubungan dengan supresi sumsum tulang (bermanifestasi sebagai neutropenia) dan toksisitas gonad. 

=Untuk bayi baru lahir tanpa gejala dan gejala, tindak lanjut yang dekat sangat penting untuk memantau perkembangan gejala sisa jangka panjang.

=Valgansiklovir oral 16 mg/kg 2 kali sehari selama 6 bulan mengurangi pelepasan virus pada neonatus dengan CMV kongenital dan secara moderate  memperbaiki hasil pendengaran dan perkembangan pada usia 12 dan 24 bulan

=Selama terapi obat antivirus, jumlah neutrofil absolut, jumlah trombosit, nitrogen urea darah, kreatinin, dan tes fungsi hati dilakukan untuk mengidentifikasi neutropenia, trombositopenia, gagal ginjal, dan gagal hati.

EFEK SAMPING

Penggunaan Ganciclovir (GCV), dan Valganciclovir yang lebih jarang, dikaitkan dengan supresi sumsum tulang. 

Efek Samping  meliputi; neutropenia, anemia, trombositopenia dan enzim hati, urea dan kreatinin.

 Gejala yang dilaporkan pada orang dewasa termasuk perubahan suasana hati, kebingungan, ruam, kelelahan, tremor, sakit perut, diare dan muntah. 

Ini muncul sangat jarang pada bayi.

Data hewan menunjukkan bahwa pemberian Ganciclovir menyebabkan penghambatan spermatogenesis dan selanjutnya infertilitas. 

Efek ini bersifat reversibel pada dosis yang lebih rendah dan ireversibel pada dosis yang lebih tinggi. Gansiklovir menyebabkan tumor pada hewan, meskipun tidak ada informasi dari studi manusia, dan tidak ada bukti sampai saat ini efek pada kesuburan atau teratogenisitas. 

Penggunaan valgansiklovir cenderung serupa.

Efek samping utama meliputi neutropenia yang signifikan; ini kurang umum dengan valgansiklovir oral dibandingkan dengan gansiklovir intravena dan umumnya terjadi pada bulan pertama pengobatan

Tidak ada peningkatan toksisitas yang diamati pada RCT yang mengevaluasi 6 bulan versus 6 minggu pengobatan.

Efek samping lain yang diamati adalah trombositopenia dan hepatotoksisitas, dilaporkan pada hingga 30% pasien yang diobati dengan gansiklovir. 

Kemungkinan munculnya efek samping ini mungkin memerlukan penghentian terapi . Mempertimbangkan toksisitas jangka pendek, penting untuk memantau pasien secara teratur dengan pemeriksaan klinis dan darah.

Efek samping jangka panjang dan keamanan pemberian terapi antivirus untuk infeksi cCMV pada bayi masih belum diketahui dengan baik. 

Namun, toksisitas dan karsinogenisitas gonad telah diamati pada model hewan. 

Studi lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan kemungkinan komplikasi jangka panjang dari strategi pengobatan ini.

Obat antivirus dengan profil toksisitas yang lebih baik diperlukan untuk membenarkan risiko versus manfaat pengobatan pada bayi yang terinfeksi tanpa gejala yang menderita gangguan pendengaran terkait CMV

THERAPY MONITORING

Pemantauan ketat efek samping termasuk neutropenia, anemia, trombositopenia, hepatitis sangat penting.

FBC, eLFT (mingguan selama 6 minggu, lalu pada 8 minggu, lalu setiap bulan)

• Jika jumlah neutrofil turun menjadi kurang dari 0,2×109 /L; berhenti sampai hitungan pulih ke lebih dari  0,5×109 /L. 

Jika jumlah neutrofil turun menjadi antara 0,2 dan 0,5x109 / L lalu periksa kembali setiap minggu dan pertimbangkan berhenti jika persisten.

• Jika jumlah trombosit turun menjadi kurang dari 50×109 /L kemudian berhenti sampai jumlah trombosit kembali menjadi lebih dari 50×109 /L.

• Perubahan fungsi ginjal dengan peningkatan kreatinin harus didiskusikan dengan tim IMPS Farmasi/Anak dan pertimbangan diberikan untuk mengubah dosis sekali sehari.

FOLLOW UP JANGKA PANJANG

• Pemeriksaan oftalmologis

- Bayi dengan cCMV simtomatik harus menjalani pemeriksaan mata secara teratur untuk tahun pertama kehidupan (setiap 3 sampai 6 bulan tergantung pada tingkat keparahan penyakit cCMV dan temuan sebelumnya) dan setiap tahun sesudahnya(sampai 5 tahun).

– Bayi dengan penyakit tanpa gejala harus menjalani pemeriksaan mata awal dan kemudian jika normal dan viral load rendah/tidak terdeteksi tidak diperlukan pemeriksaan lebih lanjut.

• Fluktuasi gangguan pendengaran sering terjadi. 

Pengujian audiologi harus dilakukan dengan interval 6 bulan untuk 3 tahun pertama kehidupan, dan selanjutnya setiap tahun sampai usia 5 tahun.

• Peninjauan dan penilaian THT untuk implan koklea harus mempertimbangkan risiko berikut:

– Pada anak-anak dengan cCMV simtomatik sekitar 1 dari 5 mengalami keterlambatan SNHL dan 25-50% dapat berkembang dari HL unilateral ke bilateral selama 2 tahun pertama kehidupan.

– Pada anak-anak dengan SNHL sebagai satu-satunya gejala cCMV (asimtomatik) hingga 25% dapat berkembang dari HL unilateral ke bilateral selama 2 tahun pertama.

• Tinjauan Pediatri Umum setiap tahun selama 3 tahun pertama kehidupan. 

Penilaian perkembangan formal dimulai pada tahun pertama kehidupan mungkin membantu pada beberapa anak dengan sitomegalovirus kongenital simtomatik penyakit, dan harus digunakan berdasarkan kasus per kasus.

PENELITIAN KIMBERLIN 2003

Menerbitkan hasil fase III, percobaan acak, terkontrol dari terapi ganciclovir 6 minggu versus tanpa pengobatan untuk menentukan efek obat ini pada peningkatan respons yang ditimbulkan batang otak (BSER) antara awal dan tindak lanjut 6 bulan (atau, untuk pasien dengan pendengaran awal normal, BSER normal pada kedua titik waktu).

Seratus bayi dari tahun 1991 hingga 1999 terdaftar dan kemudian diacak untuk menerima ganciclovir selama enam minggu secara intravena dengan dosis 6 mg/kg/dosis dua kali sehari atau tidak menerima pengobatan.

Semua subjek penelitian telah mengkonfirmasi isolasi CMV dari spesimen urin yang diambil dalam bulan pertama kehidupan.

Selain itu, bayi yang terdaftar berusia di bawah 30 hari, usia kehamilan di atas 32 minggu, dan memiliki bukti penyakit sistem saraf pusat, seperti mikrosefali, kalsifikasi intrakranial, cairan serebrospinal abnormal menurut usia, korioretinitis, dan/atau gangguan pendengaran.

Tingkat loss pasien saat tindak lanjut tinggi, dan hanya 42 bayi dari 100 yang menjalani pemeriksaan audiometri BSER awal dan 6 bulan.

Dua puluh satu bayi (84%) dari dua puluh lima yang menerima ganciclovir mengalami peningkatan pendengaran atau mempertahankan pendengaran normal antara awal dan 6 bulan, dibandingkan dengan sepuluh bayi (59%) dari tujuh belas yang tidak menggunakan pengobatan.

Selain itu, tidak ada (0%) dari penerima ganciclovir mengalami penurunan pendengaran pada 6 bulan dibandingkan tujuh (41%) dari tujuh belas pada kelompok kontrol.

Kesimpulannya,6 minggu pengobatan dengan ganciclovir intravena meningkatkan hasil pendengaran pada 6 bulan dan mencegah kerusakan pendengaran.

PENELITIAN OLIVER

Menguji efektivitas terapi ganciclovir dalam meningkatkan hasil perkembangan saraf pada usia 6 bulan dan 12 bulan dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima terapi antivirus.

Bayi yang menerima ganciclovir intravena selama enam minggu dengan dosis 12 mg/kg/hari dibandingkan dengan bayi yang tidak menerima pengobatan.

Tes perkembangan Denver II dilakukan pada subjek pada usia 6 minggu, 6 bulan, dan 12 bulan pada kunjungan kontrol.

Denver II adalah tes yang digunakan secara rutin dalam perawatan anak untuk mengevaluasi tonggak perkembangan dan terdiri dari empat kategori: personal/sosial, motorik halus, bahasa, dan motorik kasar.

Namun, karena salah satu hasil terpenting dari infeksi CMV kongenital adalah gangguan pendengaran, kategori bahasa dikeluarkan karena kemampuan untuk merespons rangsangan tertentu terkait erat dengan kemampuan mendengar.

Ditunjukkan bahwa terapi ganciclovir dapat meningkatkan hasil perkembangan saraf pada 6 bulan dan 12 bulan dibandingkan dengan hasil bayi yang tidak menerima pengobatan antivirus.

PENELITIAN KIMBERLEY 2008

Menunjukkan bahwa 16 mg/kg/dosis valganciclovir, prodrug oral ganciclovir, diberikan secara oral dua kali sehari memberikan paparan sistemik yang sebanding dan konsentrasi plasma yang serupa dengan pemberian gansiklovir intravena pada neonatus dengan penyakit CMV kongenital simtomatik.

 Toksisitas valgansiklovir serupa dengan gansiklovir, dengan 38% bayi mengalami neutropenia sedang atau berat. Toksisitas hematologi dan kemungkinan karsinogenisitas dibenarkan oleh fakta bahwa dalam semua penelitian ini, bayi dengan infeksi CMV kongenital bergejala saat lahir.

PENELITIAN  CASG

(CASG) melakukan uji coba fase III, acak, terkontrol plasebo membandingkan 6 minggu valgansiklovir oral dengan 6 bulan terapi valgansiklovir oral.

Populasi penelitian terdiri dari 86 bayi bergejala, berusia 30 hari atau kurang, dengan atau tanpa keterlibatan sistem saraf pusat, seperti mikrosefali, kalsifikasi intrakranial, indeks cairan serebrospinal abnormal, korioretinitis, gangguan pendengaran sensorineural, atau deteksi DNA CMV pada cairan serebrospinal.

Namun, bayi yang menerima valganciclovir oral selama 6 bulan mengalami perbaikan gangguan pendengaran pada 12 dan 24 bulan (73% dibandingkan dengan 57% dari kelompok 6 minggu).

Waktu inisiasi valganciclovir dalam bulan pertama kehidupan tidak berkorelasi dengan hasil audiologi yang berbeda pada 12 dan 24 bulan masa tindak lanjut.

Pada usia 24 bulan, kelompok yang menerima terapi antivirus selama 6 bulan juga memiliki  skor perkembangan saraf yang lebih baik dengan Bayley Scales of Infant and Toddler Development edisi ketiga (Bayley-III).

Khususnya, valganciclovir oral dikaitkan dengan risiko pengembangan neutropenia yang lebih rendah selama pengobatan dibandingkan dengan risiko yang terkait dengan ganciclovir intravena, dan dalam penelitian ini, ditunjukkan bahwa kejadian neutropenia serupa antara kelompok 6 minggu dan 6 bulan ( 21% berbanding 27%)

Berdasarkan hasil RCT ini, pengobatan antivirus selama 6 bulan dianggap sebagai pilihan yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik untuk bayi bergejala untuk meningkatkan hasil jangka panjang pendengaran dan perkembangan saraf.

Studi yang dikutip  juga mengeksplorasi bagaimana viral load menurun dalam darah selama pengobatan antivirus.

Dalam analisis, viral load yang lebih rendah dibandingkan dengan viral load yang lebih tinggi berkorelasi dengan fungsi pendengaran yang lebih baik pada 6, 12, dan 24 bulan masa tindak lanjut di antara bayi dalam kelompok terapi antivirus 6 bulan.

PENELITIAN  BILAVSKY 2016

Mengamati bahwa pada bayi dengan infeksi cCMV simtomatik yang memulai pengobatan antivirus selama 4 minggu pertama kehidupan, menerima pengobatan ini selama 12 bulan meningkatkan status pendengaran secara signifikan.

Studi ini mengungkapkan bahwa di sebagian besar telinga dengan gangguan pendengaran ringan atau sedang saat lahir, pendengaran membaik, kembali normal (64,9% dari telinga yang terkena membaik, dan 6,5% memburuk; 76% dari telinga yang membaik kembali ke pendengaran normal).

Bahkan dalam kasus gangguan pendengaran yang parah saat lahir, 40% telinga mendapat manfaat dari pengobatan antivirus .

Selain itu, kemungkinan peningkatan pendengaran tampaknya berbanding terbalik dengan tingkat keparahan gangguan saat lahir.

Studi ini mengangkat pertanyaan sederhana namun menarik tentang bagaimana pengobatan antivirus menghasilkan perbaikan daripada mencegah kerusakan SNHL

Dalam literatur, jawabannya belum ditemukan.

Namun, ada spekulasi bahwa proses dinamis dari infeksi dan peradangan akibat virus terus terjadi bahkan setelah lahir.

KESIMPULAN

Kami benar-benar merekomendasikan pengobatan untuk infeksi cCMV dengan valganciclovir oral (16 mg/kg/dosis dua kali sehari) selama 12 bulan( NIH ).

Efektivitas dan tolerabilitas pilihan terapi ini telah terbukti efektif untuk hasil jangka panjang pendengaran dan perkembangan saraf.

Valganciclovir dicadangkan untuk neonatus yang terinfeksi secara kongenital dengan penyakit simtomatik saat lahir, seperti mikrosefali, kalsifikasi intrakranial, indeks cairan serebrospinal abnormal, korioretinitis, atau gangguan pendengaran sensorineural.

Pengobatan dengan obat antivirus tidak direkomendasikan secara rutin untuk neonatus dengan gejala penyakit ringan saat lahir, untuk neonatus di bawah usia kehamilan 32 minggu, atau untuk bayi berusia lebih dari 30 hari karena tidak cukup bukti dari penelitian.

Namun, karena populasi ini mewakili sebagian besar neonatus dan bayi dengan infeksi cCMV dan mereka berisiko mengalami gejala sisa onset lambat, biomarker yang dapat memprediksi gejala sisa jangka panjang juga harus ditemukan untuk membenarkan memulai pengobatan dan mengurangi beban pengobatan. komplikasi terkait CMV.(NIH )